VALIDAZIONI GMP GAMP: COSA SONO ESATTAMENTE?
La Validazione nell'industria farmaceutica è una serie di attività eseguite allo scopo di dimostrare la ripetibilità di un qualsiasi processo (o sottoprocesso) utilizzato nella produzione di farmaci ad uso umano o veterinario.
In linea generale è necessario convalidare, lungo l'intero ciclo vita dei processi, ogni aspetto che possa avere un impatto sulla sicurezza del paziente, potenzialmente compromessa da errori legati al processo e in generale da ogni aspetto che vada a gravare sulle caratteristiche fisico-chimiche e terapeutiche del farmaco, come ad esempio le macchine, le strutture, i metodi.
Oggi non è più sufficiente solo conoscere e far funzionare un impianto!
Affinché le Aziende farmaceutiche possano produrre o confezionare i farmaci, le Autorità competenti devono rilasciare un'autorizzazione: la buona riuscita delle attività correlate alla convalida è vincolante per l'approvazione del farmaco presso i Ministeri della Salute, e quindi per il rilascio sul mercato.
IL CONTESTO NORMATIVO
Queste sono suddivise in quattro categorie a cui il settore produttivo farmaceutico deve riferirsi per approntare un sistema di qualità efficace:
🔸 GMP (Good Manufacturing Practice) per la fabbricazione e il confezionamento del farmaco e dei suoi principi attivi
🔸 GCP (Good Clinical Practice) per le attività cliniche
🔸 GLP (Good Laboratory Practice) per le attività di laboratorio
🔸 GDP (Good Distribution Practice) per la distribuzione del farmaco.
Altre le linee guida provengono dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dall'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH); ma in linea di massima seguendo gli elementi chiave GXP il risultato è conforme in ogni Nazione a livello legislativo.
Oltre alle GxP, esistono le GAMP (Good Automatic Manufacturing Practice): un insieme di linee guida prodotte dall'ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) riconosciute a livello mondiale e il migliore punto di riferimento attuale per l'applicazione delle Leggi in tutte le attività attinenti la Validazione.
PIANIFICARE LA CONVALIDA
Sono tre le fasi identificate dall'Agenzia Federale statunitense per gli alimenti e i medicinali FDA riassunte nel documento "Three Stage Lifecycle Approach to Process Validation" per un approccio di qualità al processo:
1️⃣ Design: definire una produttività capace di garantire un prodotto conforme ai requisiti in maniera sistematica, basata sulle conoscenze acquisite in fase di sviluppo
2️⃣ Qualifica: confermare che il risultato garantisca una produzione commerciale adeguata e riproducibile
3️⃣ Verifica continua o "on going verification": certificare secondo protocolli dedicati che il processo sia sempre sotto controllo durante la produzione di routine e che venga mantenuta la qualità durante tutto il lifecycle. E' previsto un report per raccogliere i risultati ottenuti dagli strumenti statistici e le conclusioni.
COME DIMOSTRARE L'AFFIDABILITA' DEL PROCESSO?
Secondo la EU GMP Annex 15, che tratta la qualifica e la validazione nell'industria farmaceutica, occorre ripetere prove di affidabilità un numero sufficiente di volte (generalmente tre, ma in alcuni casi di più).
Inoltre il numero di campioni raccolti deve essere in numero sufficiente per verificare l'idoneità della fase e dimostrare un alto livello di sicurezza del processo. Questo procedimento deve essere basato sull' analisi dei rischi, ovvero il metodo destinato a valutare e specificare i parametri critici nelle funzionalità di un apparecchio o di un processo.
Un' opzione possibile è quella di determinare il "worst-case" ovvero la condizione che porta alla possibilità di difetto del prodotto o di insuccesso del processo rispetto alle condizioni ideali, stressare il processo e raccoglierne i dati qualitativi.
LA DOCUMENTAZIONE
✅ Validation Master Plan (VMP)
LE FASI DELLA VALIDAZIONE
👉🏻 Validazione del processo
Si tratta di confermare che il processo genera un prodotto che soddisfa costantemente le specifiche predeterminate, in maniera stabile e sotto controllo dal primo passaggio di manifattura al confezionamento e stoccaggio finale.
Ogni processo viene definito dall'insieme dei seguenti elementi:
◼ Il farmaco viene definito dalla formulazione chimica (principi attivi e eccipienti) con relative quantità e dalla forma farmaceutica.
◼ Elementi di confezionamento
◼ Processi di fabbricazione
◼ Processi di confezionamento
◼ Controlli qualitativi con la loro relativa reazione
◼ Utenze
◼ Ambienti
Ci sono alcune fasi ricorrenti che sono richieste per la validazione del processo nell'industria farmaceutica. Queste sono:
🔸 Qualificazione della progettazione (DQ): assicura che il progetto proposto per l'apparecchiatura o il processo soddisfi i requisiti per lo scopo previsto.
🔸 Qualificazione dell'installazione (IQ): conferma che le apparecchiature o i sistemi sono stati installati correttamente e secondo le raccomandazioni del produttore.
🔸Qualificazione operativa (OQ): determina se i sistemi e le apparecchiature funzionano secondo gli intervalli operativi previsti.
🔸 Qualificazione delle prestazioni (PQ): verificare che l'apparecchiatura funzioni costantemente secondo i parametri di processo e che sia in grado di produrre l'output desiderato.
👉🏻 Validazione degli apparati
Convalida le macchine lungo il loro ciclo vita. Tratta gli apparati utilizzati per la produzione del farmaco, dalla manifattura al confezionamento (ad esempio miscelatori, blisteratrici, astucciatrici ecc.).
L'iter comincia con l'elenco redatto dall' Azienda farmaceutica all'interno del documento URS (User Requirement Specification) delle necessità tra gli aspetti qualitativi, produttivi, di sicurezza e manutenzione. Essendo la qualità il focus della convalida, il Professionista interessato alla Validazione dovrà identificare una serie di attività che devono essere svolte metodicamente, descrivere minuziosamente tutte le parti del sistema che ne hanno un impatto, valutando inoltre il rischio residuo per ogni possibile difetto farmaceutico.
I documenti che potranno essere prodotti sono:
- FAT (Factory Acceptance Test)
- SAT (Site Acceptance Test)
- QPP (Quality and Project Plan)
- FS (Functional Specification)
- FDS (Functional Design Specification)
- DS (Design Specification)
- HDS (Hardware Design Specification)
- SDS (Software Design Specification)
- RA GMP (Risk Analysis GMP)
- IQ (Installation Qualification)
- OQ (Operational Qualification
- PQ (Performance Qualification)
- PV (Process Validation)
- TM (Traceability Matrix)
- IQ-OQ-PQ (Installation Qualification- Operation Qualification- Performance Qualification)
- TCP (Temperature Calibration Protocol)
- APCP (Air Pressure Calibration Protocol)
- PCP (Pressure Calibration Protocol)
- FMEA (Failure Mode and Effects Analysis)
- NDS (Network Design Specification)
- P&ID (Piping and Instrumentation Diagram)
👉🏻 Validazione degli impianti.
Convalida degli impianti a servizio della produzione come HVAC (riscaldamento, ventilazione e condizionamento dell'aria), sistema aria compressa, sistema di acqua purificata ecc.
👉🏻 Validazione dei sistemi informatici
Convalida i sistemi in supporto alla produzione ed alla garanzia di qualità con impatto sul prodotto. Alcuni esempi: sistemi di pianificazione delle risorse d'impresa (ERP), gestione integrata di molteplici tipi di dati e processi (LIMS), sistemi di esecuzione della produzione (MES), o gestione del ciclo di vita del prodotto (PLM), etc.
👉🏻 Validazione dei metodi di pulizia
E' costituita dalla prova documentata che un'approvata procedura di pulizia permetterà di ottenere attrezzature idonee alla produzione di medicinali, eliminando i rischi di contaminazione incrociata. I limiti della quantità accettabile di residui del prodotto, di detergenti e di contaminazione microbica dovrebbero essere raggiungibili e verificabili.
👉🏻 Validazione dei metodi analitici
Conferma che i metodi utilizzati per testare un prodotto (analisi chimica e fisica eseguiti sui farmaci) sono affidabili e riproducibili.
LA VALIDAZIONE E' UNA PARTE ESSENZIALE DELL'IMPEGNO NELL'INDUSTRIA FARMACEUTICA, E PER CHIUNQUE NE SIA COINVOLTO, A FORNIRE PRODOTTI SICURI ED EFFICACI.
E' un processo complesso in continuo perfezionamento in quanto i nuovi dati hanno il potere di generare in qualunque momento la necessità di nuovi test di conformità, e richiede quindi attenzione alla qualità e una comprensione approfondita della materia, delle nuove normative e delle nuove tecnologie di settore.
La Validazione è una pratica che identifica i potenziali problemi prima che si presentino: essendo un approccio preventivo piuttosto che reattivo, evita alle Aziende costosi richiami di prodotto e la salvaguarda la reputazione. 🧐
